原爆放射線医科学研究所 川上 秀史 教授

広島大学では、「特に優れた研究を行う教授職(DP:Distinguished Professor)及び若手教員(DR:Distinguished Researcher)」の認定制度を2013年2月1日に創設しました。DPは重点的課題に取り組むべき研究を行う特に優れた教授職、DRは将来DPとして活躍しうる若手人材として、研究活動を行っています。

川上秀史教授インタビュー

難病ALSの原因遺伝子と発症メカニズムを突き止め
治療法の開発につなげたい

「一番難しい病気」の研究に取り組む

私は筋萎縮性側索硬化症(ALS)を中心に、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄小脳変性症といった、脳や脊髄の神経に変性が起こって発症する難病について、遺伝学的アプローチから原因と治療法を見つけ出す研究を行っています。ALSは、発病すると徐々に全身の筋肉が麻痺して動かなくなり、最終的には自発呼吸すらできなくなって死に至るという恐ろしい病気です。パーキンソン病やアルツハイマー病については、30年ほど前にその原因物質のいくつかが解明されましたが、ALSについては長い間、原因がほとんどわかっていませんでした。専門に進むとき、自分のやるべき研究は何かと考え、「どうせなら一番原因がわかっておらず、治療法も確立していない病気に取り組もう」と思ったのが、ALSを研究の中心に据えた理由です。

現在、ALSの患者さんの約1割程度が「家族性」、すなわち遺伝的な要因で発症すると言われています。その患者さんの中でも原因遺伝子が特定できるのは、半分程度しかいません。私たちの研究グループが2010年に、日本人の患者さんから見つけた「オプチニューリン」という遺伝子は、これまでに見つかったALSの主要な原因遺伝子の一つです。オプチニューリンはもともと、眼の病気である緑内障の原因遺伝子として知られています。オプチニューリンは、細胞内のNF-κBというシグナル伝達を抑制する機能を持っているのですが、遺伝子が変異すると、その抑制機能が失われることがわかりました。NF-κBは人体の炎症や発癌に関係していることが知られています。ALSの患者さんはオプチニューリンが機能を失うことで、NF-κBが過剰に活性化し、運動神経が影響を受けている可能性がわかったのです。その後オプチニューリンがオートファジーに関与することもわかり、ますますその重要性が増しています。私たちの研究チームが『Nature』に発表した、これら研究内容をまとめた論文はこれまでに800回以上も引用されており、世界中の研究者たちがこの発見をもとにさまざまな研究を行っています。

オプチニューリンの神経性疾患への関与

第3世代シーケンサーでさらなる発見をめざす

私たちは現在、オプチニューリンという遺伝子がどのようにALSを発症させるのか、そのメカニズムの解明を目指した研究を進めています。ALSの患者さんに見つかった遺伝子の変異をマウスに導入し、同じようにALSを起こすか、起きた場合にどのような症状を示すか、観察を続けています。神経変性疾患という病気は、年齢をある程度重ねないと発症しません。2年程の寿命であるマウスも導入してすぐには発症しないため、数年がかりで検証を進めているところです。

私たちがオプチニューリンを見つけるための研究を行っていた2005年頃は、人の全ゲノムの解析が達成されて間もない時代です。そのため原因遺伝子を発見するのには非常に多くの時間と労力がかかりました。しかしこの10数年間で「次世代シーケンサー」と呼ばれる遺伝子を読み取る装置が急激に進歩し、状況は大きく変わっています。10年前の時点で一人の人間の遺伝子をすべて解析するのに10日間、費用は500万円ほどかかっていましたが、現在では約1日、10万円程度で済むようになりました。それにより次々に新しいALSの原因遺伝子が発見されるようになっています。また現在の「第三世代」と呼ばれるシーケンサーは、従来の製品に比べて圧倒的にゲノムの長い配列を読むことを得意としています。ALSのような神経疾患は、一定の塩基のリピートが200、300と繰り返される変異が起こったときに発症するという報告があり、第3世代シーケンサーの登場でその発症メカニズムがより深く解明できるのではと期待されています。私たちの研究グループも、2年ほど前から第3世代シーケンサーを使った研究をスタートしたところです。

「第3世代シーケンサー」と川上先生。「第3世代シーケンサー」が開発されたことで、これまで見えなかったゲノムの暗黒領域が明らかになりつつある。

世界中の研究者と競いながら最先端の研究に取り組む

研究の最終的な目標は、なんといっても現在特効薬のないALSの治療につながる、画期的な治療方法を見つけ出すことです。私たちがオプチニューリンを発見するまで、ALSとNF-κBと関係があるとは思われていませんでしたが、それがわかったことで「NF-κBを抑制する薬」はALS治療薬の候補となりました。これからも同様に、発症のメカニズムに基づいた治療法の開発につながる研究を続けていきたいと思っています。

私たちが取り組んでいるような基礎医学の研究は、常に世界中のライバルたちとの間で激しい競争を行っています。他の国の研究者たちに負けずに、重要な発見をするために、学生たちに対しては「常に最先端の情報を取り入れながら、その時点でもっとも重要な問題に取り組みなさい」と伝えています。医学や生物学は急激に進歩を続けていますが、それと歩調を合わせて、取り組むべき研究、解決すべき課題も増え続けています。これからも研究室の仲間たちとともに、そうした難しい、しかしやりがいのあるチャレンジに取り組んでいきたいと思います。

川上秀史教授の略歴および研究業績の詳細は研究者総覧をご覧ください。


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