本センターは、センター長が退官されたため廃止されました。

• 整理番号：27-02
• 設置期間：2015年09月01日～2023年03月31日
• センター長（所属/職名/氏名）： 医系科学研究科（保） / 教授 / 弓削 類
• 連絡先（TEL/FAX/E-mail）：  082-257-5000（代表） / ryuge[AT]hiroshima-u.ac.jp
    （※[AT]は半角＠に置き換えてください）

重力，物理的刺激をパラメータとした細胞応答の研究は世界的にも始まったばかりである．本研究拠点の基本となる模擬微小重力環境での細胞培養技術は，大学発ベンチャーの成果も含めて広島大学で育まれてきた．特に，幹細胞を使った再生医療の臨床応用の課題を広島大学発の新しい技術で解決できれば，国際的にも貢献は高く，大きな注目を集めると考える．これまで弓削らが行ってきた微小重力環境における細胞培養研究の成果に対し，NASA及びCASIS（Center for the Advancement of Science in Space）の報告書に世界初の成果，宇宙技術の民間利用として記載されている（Kawahara et al. PLoS ONE 4 :2009）．

本プロジェクトは，再生医療の実現化に必要な微小重力環境の有用性である幹細胞の未分化大量培養法の検証を宇宙での真の微小重力環境と人工無重力環境を使った模擬微小重力環境との差異とそのメカニズム解明に関わる国際プロジェクトを軸に，単に宇宙実験に止まらず，広島大学を拠点する地上での再生医療の臨床治験に繋がるもので，重力場環境を使った新規Biotechnologyの国際研究拠点の構築にある．日本・米国をコアにグローバルな本プロジェクトを展開する事により，研究者の交流，国際交流，人材育成，情報発信も行う拠点とする．

宇宙飛行士にみられる筋萎縮や骨萎縮のような宇宙適応症候群は，地上の1G環境から宇宙の10-3G環境に適応するために起こる生理的変化である．このような宇宙医学の研究から重力が細胞の増殖・分化に大きな影響を与えることが分かってきた．

本プロジェクトは，再生医療の新しい細胞培養法の確立と組織再生法を国際共同研究で明らかにするものである．我々は，独自に開発した重力環境制御装置（Gravite）で，骨髄間葉系幹細胞が通常重力培養に比較して未分化細胞状態で大量に培養できることを実験的に証明してきた．本プロジェクトでは宇宙環境における真の無重力環境でも同様に骨髄間葉系幹細胞が未分化な状態で大量に培養できるかをNASAとの共同研究で検討する．その成果を生かして，宇宙再生医療センターでは，再生医療で用いる幹細胞のバイオロジーというテーマの他，臓器の立体構築，また純度の高いタンパク結晶化に関わる国際プロジェクトを展開する．

重力が細胞分化，増殖に与える影響を遺伝子レベルで検討を行い，重力と細胞分化，重力と生物進化の研究を日本・米国を中心に国際拠点として発展させる．模擬微小重力細胞培養や宇宙空間細胞培養に止まらず大量培養した未分化幹細胞を用いた脳脊髄障害，心血管障害の再生医療の臨床治験に繋げ，可変重力場環境を使って細胞の分化増殖を制御する革新的なBiotechnologyの拠点を目指す．また，拠点化するために中枢神経障害に止まらず軟骨，骨，筋または心臓，肝臓等の実質臓器の再生医療及び１G環境では作れない純度の高いタンパク結晶化等の研究を合わせて行う事とする．

日本・米国・各国の研究機関を繋ぐインターネットワーキングを構築する．広島大学で年１回の国際会議を行う．同時に研究者と大学院生の交流の場を広島大学とNASA，Harvard大学に置く．広島大学霞地区を中心に国際協力で基礎研究と非臨床研究を進めその成果を臨床応用する．臨床に使える幹細胞の培養技術は，広島大学発ベンチャーの2社からの技術提供及び共同研究を行う．

微小重力環境の特性である未分化維持，大量培養できるメカニズムの解明は医科学研究上の大きな発見に繋がる．また，安心，安全，安定，低コストで臨床応用可能なclinical grade stem cellsを培養する事により，臨床応用も加速すると思われる．重力，物理的刺激をパラメータとした細胞応答の研究領域では，我々が世界の先端を走っている研究グループであり，それゆえ新規性・独創性・優位性ともに確保している．その技術を世界に公開し，宇宙環境を利用した再生医療，そのメカニズムの解明を行い，中枢神経の再生医療の臨床応用に還元したい．また，拠点化するために中枢神経障害に止まらず軟骨，骨，筋または心臓，肝臓等の実質臓器の再生医療及び１G環境では作れない純度の高いタンパク結晶化等の研究を合わせて行いたい．

2013年11月の臨時国会で「再生医療安全確保法案」が可決し，昨年施行された．iPS細胞などの幹細胞を使った再生医療が本格的に始まろうとしている．広範囲の脳梗塞や多量の脳出血などの重症脳卒中，脊髄損傷などでは，現在の治療技術において十分な機能回復が望めない．神経領域においても重症疾患の治療を目指して再生医療が試みられているが，未だ確立されていない．我々は，微小重力環境での幹細胞培養およびその培養細胞による神経再生に関する研究を行い，微小重力環境で培養した幹細胞が神経再生能力が高いことを報告してきた(Yuge L., et al., Stem Cells Dev 2011， Mitsuhara T., et al., Stem Cell Res Ther 2013)．

他方，従来の幹細胞培養では血清を使用するのが一般的であるが，動物由来成分を使用した培養方法では病原体混入などの危険性があり，臨床応用を考慮すると動物由来成分を除いた状態での幹細胞培養が強く望まれている．これまでに我々は，脳神経外科手術において穿頭あるいは開頭手術に際して穿頭部より骨組織，骨髄を採取して得られるヒト頭蓋骨由来の間葉系幹細胞を動物由来成分を含まない無血清培地での培養することに成功している．頭蓋骨由来間葉系幹細胞は，従来の腸骨由来間葉系幹細胞と比較して，神経へ分化しやすい可能性も示唆されている．これまでに頭蓋骨由来間葉系幹細胞を使用した報告はなく，神経再生に適した新しい幹細胞として期待できる．さらに，広島大学発ベンチャーである（株）スペース・バイオ・ラボラトリーズでは，NASA研究所への販売を依頼されている重力環境制御装置（Gravite）を開発し，その装置を使った大量培養システムも開発した．同じく広島大学発ベンチャーである（株）ツーセルでは，間葉系幹細胞を培養するための無血清培地を開発し販売している．この2社はNEDOプロジェクトにて，滑膜由来間葉系幹細胞の大量培養を目的として自動培養システムの開発を進めている．この成果をNEDOは，他の幹細胞への応用を推奨しており，将来的にはiPS細胞やES細胞等の幹細胞の培養にも応用できる技術である．微小重力環境，頭蓋骨由来間葉系幹細胞，大量培養システム，無血清培地は，いずれも他に例をみない独創的で革新的な研究成果であり，これらを結集した本研究拠点は新規性に優れている．国際的にも上記研究成果は注目され始めたキーワードであり，国際的にも重要な拠点になると予想される．

1. 宇宙環境を利用した再生医療

   NASAは，2013年12月6日付けで宇宙環境を利用した再生医療への研究へ取り組む事をプレスリリースした．NASA, CASIS Make Space Station Accessible for Stem Cell Research (12/06/2013 11:00 AM EST) 我々は，胚性幹細胞（ES細胞）を未分化維持に必須の薬物，動物由来成分を含むコーティング，動物由来の血清を使用しないという通常の1G環境では培養できない条件で培養し，模擬微小重力環境では未分化性と多能能を保持したまま大量培養できることを報告した (Kawahara Y. and Yuge L.: LIF-free embryonic stem cell culture in simulated microgravity. PLoS ONE, 4: e6343, 2009)．本研究及びこれまで我々が行ってきた微小重力環境における細胞培養研究の成果に対し，NASA及びCASISが着目し，微小重力環境で細胞の分化が抑制されるというこれまでの宇宙実験や模擬微小重力研究の知見のメカニズムの解明のために，宇宙ステーションを使った軌道実験の計画をHarvard大学と行うに至った． 本研究拠点は，「宇宙環境を利用した再生医療」の国際的なネットワーク構築の基盤となる．宇宙ステーションを使った軌道実験は２年に以内に行い，その宇宙における分化抑制効果のメカニズムの解明を行う．

2. 宇宙実験や模擬微小重力研究の知見のメカニズム解明

   微小重力環境では，未分化維持に必須の薬物やサイトカイン，また動物由来成分を用いなくても未分化性と多能能を保持したまま大量培養できることがNASA，我々の研究でも報告している．この現象は，幹細胞では安心，安全，低コストで臨床応用可能なclinical grade stem cellsを培養出来る事に繋がる．また，株化細胞では，ロット間のバラツキの無い再現性の高い細胞を安定，低コストで培養出来る技術に繋がる． 近年，この現象論の追試が行われているが，何故，未分化維持と多能能を保持したまま大量培養出来るのかそのメカニズムの解明が必要である．ごく最近，微小重力環境では各細胞の分化の早い時期に重力の影響がある事が分かって来ているが，その解析を次世代シークエンサー，エピジェネテックな先端技術を使って解明する必要があり，その研究を日本・米国をコアにした重力場環境を使った新規Biotechnologyの国際研究拠点で行う．

3. 大量培養システムと細胞バンク構築

   これまでの大量培養システムは，大規模で高価なシステムであった．また，培養した細胞の剥離から回収まで時間がかかり，この間に細胞がダメージを受けることが大量培養を行う際の課題となっていた．また，既存の細胞バンクから譲渡される株化細胞も同じ細胞でもロット間の差が大きく培養細胞を用いた研究では，再現性に難点があった．これまでNEDOで進めてきた重力環境制御装置（Gravite）を使ったシステムは，これらの課題を解決する全く新しい独創的なシステムで，本年10月以降，国内外へデリバリーされる．

   本システムを使った未分化大量培養技術を使って細胞バンクを構築し，世界中に多種な幹細胞，株化細胞を譲渡するネットワークを作る．これにより同じクオリティーの細胞を用いた研究が可能になる． 本提案は．既に京都大学iPS細胞関連研究所及び大手細胞バンクより事業化の依頼を受けている．この大量培養システムは，新規性，独創性の高い広島大学発の技術を融合させるものであり，国内外での注目も高い拠点となると予想される．

4. 再生医療の臨床治験（頭蓋骨由来間葉系幹細胞）

   既に国内外で間葉系幹細胞を使用した細胞治療の臨床試験が行われている．多くは患者自身の骨髄（腸骨や胸骨），脂肪組織，滑膜から採取した間葉系幹細胞を使用している．間葉系幹細胞は，骨，軟骨，脂肪などの中胚葉由来の組織に分化するだけでなく，外胚葉由来の神経にも分化することが分かっている．近年，間葉系幹細胞の分化能は，採取した組織に由来することが分かってきた（例：脂肪組織から採取された幹細胞は脂肪に分化しやすい，滑膜から採取された幹細胞は軟骨に分化しやすい）．そこで我々は，神経再生を目的として，骨髄の中でも神経と同じ外胚葉由来である頭蓋骨に注目した．そして，一般的な骨髄間葉系幹細胞である腸骨由来の幹細胞よりも，頭蓋骨由来の幹細胞の方が，神経に分化しやすいことが分かってきた．頭蓋骨に着目した研究はこれまでになく，新規の幹細胞ソースである．間葉系幹細胞を使用した細胞治療にて神経を再生する臨床試験は，国内でも札幌医科大学や他施設で行われているが，腸骨由来を使用しており，頭蓋骨由来間葉系幹細胞を使えば，治療効果の向上が期待される．頭蓋骨由来間葉系幹細胞は，幹細胞の一つのソースだが，幹細胞としても特性を他の骨髄由来間葉系幹細胞と網羅的に比較検討する事も行いたい．

日本・米国をコアにしたBiotechnologyの国際研究拠点化による国内外の研究費の獲得，再生医療の研究から臨床治験，幹細胞移植治療に段階を応じて移行していく事により，経済的に採算性が取れるため自立した研究センターの運営が可能である．将来的に幹細胞セルバンクが設立されれば，再生医療の研究現場，臨床現場に各種幹細胞，及び再現性の高い株化細胞を販売することが可能となり，世界的な細胞バイアルの販売により採算性が取れる．その為にも本拠点プロジェクトの動物由来成分や薬物を必要としない安全性の高い，幹細胞未分化大量培養技術確立による優位性の確保が重要である． また，再生医療研究のみならず純度の高いタンパク結晶化や植物細胞の培養等の多くのアプリケーションの開発を進める事により，多方面での利用を行っていきたい．