采访大学院（研究生院）医齿药保健学研究院基础生命科学部门细胞分子生物学研究室　
嶋本显（SHIMAMOTO akira）副教授

（采访人：宣传组  2015.2.13）

前言

2014年11月，嶋本显副教授领导的研究组从日本人多发的早衰老沃纳综合症患者的成纤维细胞中成功确立了iPS细胞（人造多能干细胞）。该研究成果刊登在美国网络科学杂志《PLOS ONE》。

※ 刊载论文链接

由于可以用患者的细胞制作iPS细胞，因此，今后可以期待以此制作患处的细胞，并确认各种化合物的效用推进新药的开发。此外，还可预见将患者细胞的突变基因修复成正常基因进行移植这种再生医疗的可能性。

为此，我们以“老化和再生”为课题，从“分子生物学”和“细胞生物学”领域，对一直从事沃纳综合症研究的嶋本副教授进行了采访。

沃纳综合症是“早衰老症”之一。它不仅在外观上表现为患者的皮肤及头发等毛发比实际年龄老化，而且，因为衰老加速造成身体功能比正常人更快地降低，易患高血压、糖尿病和癌症。

“大多数情况下，患者都是在20岁之后出现症状。一般白发增多或者脱发时，很多患者都不会想到自己患病，而当患上了45岁以上中年人才会患上的白内障时，才会产生疑问说：‘为什么这么年轻就患上了白内障了呢？’，这时才会看医生，终于发现患上的是沃纳综合症”。

此外，嶋本副教授指出，全世界报告的患者中，约八成是日本人，日本发病率非常高这一点是无法逃避的。据说日本人每100～200人中有一人属于对造成患病的老化抑制基因“WRN基因”发生突变的携带者，患病比例大约为四万分之一左右。

嶋本副教授大约20年前开始研究疑难病——沃纳综合症，那是博士毕业后进入埃杰研究所（AGENE Research Inst）从事政府民间合作项目遇到沃纳综合症这一病症成为契机。

回顾当时的情景，他说道：“当时，造成沃纳综合症的基因尚未发现，因此，怀着尽早发现基因找到治疗方法的线索这一想法，埋头研究。而且，发现了致病基因后，基本上搞清楚了染色体维持机构的破坏与以老化为主的各种疾患相关的”。

而且，阅读了京都大学山中伸弥教授研究小组发表的有关成功制作iPS细胞的论文后，嶋本副教授想到了某个假说。

“使用iPS细胞的话，也许可以克服沃纳综合症患者的细胞异常”。

嶋本副教授讲述研究成果

培养沃纳综合症患者的细胞的话，则各种老化相关基因在最初阶段就会出现，细胞马上老化。此外，患者的细胞中，起到保护染色体末端作用的端粒发生异常，端粒本身也会立刻变短，因此，就会以较高概率发生染色体异常。

另一方面，iPS细胞是通过在取自人体皮肤上的体细胞上植入山中教授等人发现的四种基因，在未分化的状态下初始化后，同时无限增殖（分裂）的细胞。换言之，就是“未老化的细胞”。利用体细胞变成iPS细胞的过程中发生的初始化这一现象，老化相关的基因就会被遮挡，不会发现。另外，嶋本副教授指出还有另一要点，就是存在“为维持细胞分裂相关端粒的酶端粒酶的活性化”。

“在以前的实验中我们发现，导入使端粒延长至患者细胞上的酶端粒酶的话，则可回避导致患者过早衰老的细胞提前分裂停止，并延长寿命。变成iPS细胞过程的‘初始化’现象之一，包括获得具有分化为各种细胞能力的‘细胞未分化和多能性’，此时，端粒酶产生活性化。同样在患者的细胞中再植入四个基因的话，则认为端粒酶产生活性化，可增加细胞分裂次数，从而似乎可以克服细胞分裂过早停止这一问题”。

建立了假说后，嶋本副教授从在埃杰研究所工作时得到过帮助的大学老师处获得了患者的细胞。

他说道：“为了让大学附属医院治疗沃纳综合症的医生们制作iPS细胞，在询问患者是否可以提供细胞时，得到了患者的同意，从而顺利地取得了细胞”，这是比预料更快成功制作iPS细胞的主要因素之一。

教授的研究小组通过把用于iPS细胞制作的四种基因植入从沃纳综合症患者的皮肤上获取的成纤维细胞中，成功制作了源自患者身上的iPS细胞。接着，经过两年以上时间对制作的iPS细胞进行继代培养。同时，对由健康人制作的iPS细胞和患者iPS细胞进行比较后发现，“它们同样具有未分化性和多能性”，而且“获得无限分裂能”，得到了与假说相吻合的结果。

“iPS细胞在正常健康人的体细胞中非活性的‘端粒延长酶（端粒酶）’作用下，端粒的功能变得活跃，结果有助于恢复患者细胞的分裂寿命，从而认为维持了未分化性和多能性”。

此外，还发现在沃纳综合症患者的细胞中所看到的具有特点的老化相关基因与正常健康人iPS细胞以相同的程度被抑制，通过使患者细胞初始化，使老化行进中的细胞重返年轻化。而且，沃纳综合症患者的iPS细胞即使重复120次以上继代培养，染色体异常的出现频率与原来的成纤维细胞相比被控制在非常低的水平。因此，正如“通过阐明这个机制，本疗法不仅对沃纳综合症，而且针对人类不可避免的‘老化’确立预防对策将有裨益”所述，他们对此疗法充满了期待。

确认研究数据的嶋本副教授

沃纳综合症患者的平均寿命每年似乎都在延长。

“我开始这项研究的20年前，患者的平均寿命为45～50岁。现在，得益于沃纳综合症患者易患的糖尿病及高血压等病症治疗药取得巨大进步，他们的平均寿命有所延长，有的达到了64岁”。

但是，寿命延长也伴随着相应的问题。

“对于患者而言，最大的问题的是‘皮肤脆弱’。当快接近50岁时，一旦受到某种碰撞，皮肤就会变成裂开的状态，而且很难治愈”。

这个症状称为“皮肤溃疡”，一般比较容易在脚后跟等皮下脂肪较薄处发生，并伴有疼痛。

“最初阶段，使用镇痛药可以在一定程度上抑制疼痛，但是，随着症状发展，药力逐渐消失。皮肤溃疡放任不管的话，则还可能出现感染症状的风险。因此，有时采取从脚膝盖下截肢作为最终治疗选项。这样一来，才能从剧痛中解放出来。尽管如此，对患者来说，这是艰难的选择。患者中，有的人强忍疼痛与这个病进行抗争”，教授沉重讲述着严酷的现实。

截肢的话，将会显著降低患者的生活质量（QOL）。

“首先最应优先解决的是提高因皮肤溃疡而陷入痛苦的患者的QOL”，教授坚定地说。

现在，嶋本副教授正在与以基因组编辑为专业的山本卓教授（广岛大学大学院理学研究科）一起开展患者iPS细胞突变基因修复研究，从具有正常基因的细胞中制作皮肤，将其移植到皮肤溃疡处以实现再生医疗。

嶋本副教授充满希望地说：“也许实现这个目标还有很长的路要走，但是，我希望首先确立治疗皮肤溃疡的方法，哪怕能减轻一些患者的负担”。

科学家最在意的应该是“奇怪的不可思议的事情”。
 
“发现了不可思议的事情，才知道需要解决的课题，才能推进自己的研究。学生在接触科学中，希望也要养成‘对任何事情都能发现其不可思议地方’的习惯”。
 
说到这一点，嶋本副教授还指出在指导学生时最重要的是提升“想象力”。
 
比如多提出一些诸如“接下来该怎么办？”、“从这个数据我们可以发现什么？”等疑问，促使学生独自思考和想象。似乎他非常注意尽可能这样启发学生的潜力。
 
听到嶋本副教授说道：“哪怕实验取得小小的成功，也会与学生们共同分享喜悦”，由此可窥见他不仅作为研究人员，而且作为一名教育工作者所具有的炽热一面。

“无论是研究人员，还是科学家，发现不可思议的事情进行思索是非常重要的”，这是嶋本副教授一直强调的。从不可思议的事物中找到课题，即使前面困难重重，也要抱着克服困难、解决问题的态度。这种态度，不仅在“科学”领域，在其它领域也同样很重要。虽然教授回答说：“实现这个目标还有很长的路要走”，但是，这已经让我们感到了教授对研究的执著必将会确立治疗疑难病早衰老沃纳综合症的方法。（Ｎ）