搞清引起肌萎缩侧索硬化症(ALS)原因的基因! -关注劣性遗传,发现变异-
采访了核辐射医学研究所 放射性影响评估研究部门 分子流行病学研究领域 川上秀史(Kawakami Hideshi)教授
(2010.5.25 社会合作与信息政策办公室 宣传小组)
简介
1984年广岛大学医学院医学科毕业的川上秀史教授想师从京都大学研究激素的中西重忠教授,本科毕业后去京都大学研究生院医学学科读研究生。
中西教授(当时是副教授)于1979年使用当时美国刚开发的基因分析技术,发现了分泌肾上腺皮质刺激激素的“前体”的蛋白质结构。之后,在世界上首次成功地在试管里合成了前体,从基因信息决定蛋白质结构的研究中,成了领先世界的研究人员之一。
川上教授想从遗传学的角度研究亨廷顿氏舞蹈症,肌肉萎缩症等疑难杂症,决定学习神经类的分子生物学,选择了考研。在京都大学附属医院工作了一段时间后,于1992年到广岛大学工作,一直从事脑神经内科的研究。
自己想搞什么研究?
中枢神经中,特定的神经细胞逐渐死亡的神经退行性疾病当中的“帕金森氏症”,“阿尔茨海默病”,“亨廷顿氏舞蹈症”以及“脊髓小脑变性症”等,当时的研究已经有了一点进展。“搞已经知道的研究没意思。在神经退行性疾病当中,肌萎缩侧索硬化症(ALS)是原因不明的病症之一,最需要研究开发治疗方法。我决定搞ALS研究!”。
现在基本上还是原因不明
日本的ALS患者大约有8000人左右,据说每年的发病率为1/10万。病人全身无力,不能自主呼吸,如果没有人工呼吸机,2至5年就会死亡。ALS是运动神经异常,肌肉萎缩,全身无力的疾病,好像不是肌肉本身的原因。
据说几乎所有的ALS是没有遗传性的,只有1成左右有家族史,而这当中确定是遗传的仅20至30%,其余原因不明。
选定目标,着手研究!
最近机器设备的发展很快,但是,即使能立刻确定基因排列(序列),毫无目标地分析大量患者的庞大的基因信息,有多少时间和金钱都是不够的。比如,现在要查明一个人的全部基因信息(碱基顺序)需要10天时间,费用大约为500万日元。
解读和分析DNA排列的荧光测序。
虽然因开发出了下一代测序方法,荧光测序已成为过去,但是其准确性仍为第一。
因此,教授领导的研究小组着眼于遗传性之中,父母都有染色体异常的(隐性遗传)的病例。如果是常染色体隐性遗传病,不是患者比较少,比较容易特定DNA异常的位置吗?如果能从家族史调查得到致病机理,将帮助搞清ALS的致病机理。
于是决定要求联合研究的其他大学(德岛大学等)收集病例,但是,教授还听到了“真的有隐性遗传的患者吗?”这个不同的意见。因此,教授一边说,“没问题!请查找有家族史的患者!”,要求大家收集病例。同时为了不遗漏任何可能的重要信息,再次查阅本院神经内科保管的老病例。
相关知识
人类的细胞有46条染色体(22对常染色体和1对性染色体)。包括人类的2倍体的生物都有1对相同的染色体,这2条分别来自父母的染色体中,相同特征的基因(对偶基因)按相同顺序排列。
如果是继承了父母的相同种类的基因的,则称作同型结合子;如果是继承了不同种类的基因的,则称作异质结。
比如,A型血的基因类型有AA型和AO型。如果是AO型的父亲和AO型的母亲,则出生的孩子有可能为AA型(25%),AO型(50%),OO型(25%)。相同基因组合的AA型和OO型为同型结合子,不同基因组合的AO型为异质结。A型
为显性基因,O型为隐性基因,因此AA型和AO型为A型血(75%),OO型为O型血(25%)。
分别来自父母的2条染色体中有相同特征的基因,称为对偶基因或等位基因,将具有2个变异对偶基因时致病的基因形式称为隐性基因。
那个瞬间令人起鸡皮疙瘩
教授他们于2007年2月详细分析了6例有个人差的基因(SNP(注1)),寻找通用的同型结合子(注2)连续的区域。如果使用埼玉医科大学萩原弘一教授开发的方法,提取出致病基因的候选区域,则2个家族3病例,抑制细胞内信号传导的物质“核转录因子-kB”的蛋白质Optineurin(OPTN)的基因中有变异。
(注1)Single Nucleotide Polymorphism(SNP):人类基因由30亿碱基对的DNA组成,一个一个人进行比对,其中则有0.1%的碱基序列的差。这个称作遗传多态性,如果其中一个塩基变为其他塩基的,则称为单核苷酸多态性(SNP)。
(注2)同型结合子:是指一对相同染色体上的特定的基因位点的碱基序列相同。
同型结合子匹配(定位同型结合子区域在各染色体上的哪个位置)
a. 每位个人的同型结合子区域(黑)
b. 4个人通用的同型结合子区域(黑) 致病基因在这里(箭头)!
核转录因子-kB是与癌症有关的物质。
隐性基因以外的非遗传性等的其他病症也发现了这个基因的变异。
检查致病部位的脊髓细胞,发现与非遗传性和OPTN不同的致病基因引发的病症也出现了OPTN蛋白质的固化。证明了从隐性基因病症发现的基因变异,有可能与包括非遗传性的所有ALS相通的致病机理有关。川上教授,丸山博文副教授(本校核辐射医学研究所)的研究小组发现肌萎缩侧索硬化症(ALS)的新的致病基因的瞬间。
这个研究成果刊登在英国学术杂志『Nature』4月28日电子版以及5月13日杂志版上(Nature Vol.465, Pages: 223-226 )。
5月28日的美国学术杂志『CELL』也刊登了该论文的摘要。
下一阶段
教授说,“下一代序列发生器的出现,使我们离希望拥有自己的基因序列信息的时代不远了。如果能从基因信息知道基因风险,比如,有肺癌基因风险的人,通过知道抽烟(环境因素)引发的肺癌致病风险,至少可以知道自己有得肺癌的风险,可以进行预防。解读基因信息的同时,也提高了了解环境因素的流行病学调查的重要性。”
希望的话,谁都能拥有自己的基因信息的时代马上就要来临了。
教授说,“想以这个成果为基础,制作示范动物,进一步推动机理分析,开发新药。希望与国内外的研究人员加强合作,开发基于致病机理的治疗方法。这次成果的发布将会加速这个领域的研究,但是我们研究小组将会加快制作示范动物”。从教授说要制作示范动物的口气可以感受到教授在激烈的竞争中“必胜”的决心。
后记
ALS治疗的医疗费很贵,但是这个疾病被指定为厚生劳动省实施的难治性疾病的调查研究对象,所以国家和都道府县为了找到治疗方法和减轻患者的医疗负担,负担全部或一部分医疗费,减轻了患者的经济负担。但是减轻的只是医疗费,如果是在家疗养,对需要24小时照顾不能动弹的患者的家庭来说,经济负担是很大的。还有吸痰等是有一定危险的,所以对患者家属的心理和体力的负担很重。如果雇人照顾,则将增加经济负担。如果是我的话……,因为生这种病的病人意识是清楚的,大概每天心里愧疚在精神和物质两方面给家庭带来的负担,也很难受吧。但愿这个好消息能早日来临。
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