第37期 松浦 伸也 教授 (核辐射医学研究所)

研究引发儿童癌症的遗传性疑难杂症的致病机制

采访了核辐射医学研究所 松浦伸也(Matsuura Shinya)教授

(采访:宣传小组  2014.3.5)

序言

松浦伸也教授研究天生染色体不稳定遗传性疑难杂症。松浦教授的研究小组证实了“引起儿童癌症的遗传性疑难杂症通常因确保染色体数量的基因外侧的开关异常而引起”。

这项研究成果发表于2013年12月美国国家科学院院刊『PNAS』网络版上,并且在『PNAS』杂志的卷首语中进行了解说(※),说这篇论文“通过严谨的方法完全证明了因果关系”,“对搞清原因不明的遗传性疑难杂症的病因带来了希望”,对论文评价非常高。

(※)解说论文请阅览

我采访了松浦教授。

研究“在基因中找不到异常”的遗传病的病因

随着基因解码器的飞速发展,现在已经到了能够确定许多遗传病的致病基因的时代,但是还存在许多在基因中找不到异常(突变)的各种遗传病。

基因是发挥生命功能的“蛋白质设计图”,基因以外的区域(基因外侧)存在多个调节向细胞提供多少蛋白质的基因开关。

但是,对“基因外侧”的研究一般来说难度很大,因此对因这方面的原因引起的疾病研究甚少。松浦教授开展研究的PCS(过早染色单体分离)综合症(※)就是这类遗传病。

CS(过早染色单体分离)综合症・・・伴随有重度小头症、精神发育迟滞、及肾母细胞瘤和横纹肌肉瘤那样的儿童癌症。这是一种极其罕见的疾病,目前世界上总共只发现有40例,在日本有20例。

(※)P教授说,“PCS综合症的患者由于细胞分裂时使染色体数量保持正常的BUBR1蛋白质较少,染色体数量不稳定,引发儿童癌症。毫无疑问,患者是因为BUBR1蛋白质设计图的BUBR1基因发生异常(突变)”。

但是,据说对一部分的患者,无论怎么检查DNA也找不到基因本身的异常(突变)。

松浦教授说明研究成果

显示研究成果的资料

教授觉得“也许不是在基因中,而是外侧发生异常(突变)吧”,所以使用核辐射医学研究所刚购买的新一代基因解码器,对7个患者的BUBR1基因的外侧进行了仔细的检查。

教授回顾当时的情景时说,“在基因的外侧发现,离开BUBR1基因4万4千碱基的基因区域中的一个碱基,所有的患者都从G(鸟嘌呤)变成了A(腺嘌呤)。这个单个碱基的变化在一般试验组中是非常罕见的,所以我们认为这有可能是我们要找的原因(突变)。但是,也可能是患者偶然一致,与疾病毫无关系”。

DNA的基因信息通过4种碱基(A:腺嘌呤,T:胸腺嘧啶,G:鸟嘌呤,C:胞嘧啶)的排列方式(碱基排列)由父母遗传给子女。人类的基因组DNA,有的人会按大约1/300碱基的比例,进行“A→G”、“T→C”的替代。这些几乎不会对遗传产生任何影响,但是对一部分容易得病的人,以及体质的原因,可能成为基因诊断和新药开发的重要种子。但是,即使在患者的基因中发现了特有的单个碱基变化,仅仅检查基因排列,要得出这是偶然的结果还是致病原因(突变)的结论是非常困难的。

那么,展望疾病的治疗,要如何证明“单个碱基的变化与疾病的关系”呢?
教授指出,“不仅要搞清楚『相互关系』,还必须要搞清楚『因果关系』”。

教授还说,“要证明基因外侧的单个基因是致病的原因(突变),就必须搞清楚这个碱基的功能。因此我们开展研究,人为地使正常培养的人类细胞引起单个碱基变化,看看患者细胞的染色体会不会发生异常。搞这项研究就必须有在单个碱基水平操作遗传信息的技术”。

什么是“单个碱基操作技术”?

松浦教授需要的单个碱基操作技术是在人类基因组3亿个碱基对中自如地操作特定的单个碱基的技术。

对单个碱基操作技术的厉害,教授的解说如下。
“以前人们也知道有同样的技术,但是这项技术有缺点,在改变的碱基周边会留下不必要的多余的变化(痕迹),以及并不能对任何位置的单个碱基进行操作。我们研究出的方法虽然实验的步骤多,比较繁琐,但是可以不留痕迹,完全能改变单个碱基。这次将离开BUBR1基因四万四千碱基位置的碱基,从G替换为A。如果替换为A的细胞,BUBR1蛋白质的量下降,如患者细胞一样显示出染色体数量异常,则就能明确地确定原因(突变)就是单个碱基变化”。

关于使用单个碱基操作技术的结果,教授说,“得到的结果完全与预计一样。将碱基替换为A的细胞与患者细胞一样,发生了染色体数量的异常。我们还发现,这个碱基还有作为调节BUBR1基因的开关的作用。BUBR1蛋白质,如果是健康的人会保持一定的数量。我们发现由于患者的这个开关被破坏,不起作用了,因此蛋白质的数量低于健康人的一半”。

健康人与PCS综合症患者的基因开关的比较图

在实验室做研究的松浦教授

单个碱基操作技术是能改善以前的研究方法不足之处的划时代的技术。这项技术有可能用于对生活方式病的“糖尿病”、“高血压”等普通疾病的基因分析,受到了极大的关注。

教授热心地说,“我打算把研究的重点从『理解』遗传病转到『治疗』遗传病。目前的技术还不能在患者体内修复开关本身,但是如能够找到使开关启动的药物的话,患者就能够通过服用这个药物,使基因正常工作,产生的蛋白质的数量达到正常。这项研究的成功有可能根治遗传病,所以我们今后将开展这项研究”。

教授说,这次的研究成果“正是因为我们有许多合作者才获得的”。

“这次研究,我们研究室的年轻研究人员作出了很大的贡献。宫本达雄讲师(当时是助教)鉴定出了原因突变,另外在日本基因组编辑机构的理学研究科山本卓教授研究室获得学位的落合博理学研究科项目讲师(当时是助教)将人工核酸酶的基础设备引进了研究室。还有这项研究如果没有这么多临床老师,核辐射医学研究所和理学研究科的共同研究人员一起努力,是不可能获得这个成果的,我从心底里感谢他们”。

立志要搞研究是教授当小儿科医生时的经历

松浦教授说,我的信念是“要搞对患者有用的研究”

松浦教授在山口大学附属医院当过小儿科医生,据说当时的经历成了教授研究遗传病的动机。

“小儿科有许多专业领域,我主要治疗患遗传病的儿童,亲眼目睹了患遗传病儿童的父母后来生的孩子还是得同样的疾病。是哪个基因异常?当时根本不知道。如果是现在,可以在出生前检查DNA,但是在当时是不可能的。我有一个强烈的愿望,就是想改变这种现状,为患者做点事,哪怕是一点点,所以我决定专门研究遗传病”。

据说健康的父母生出来的孩子也有得遗传病的。

“比如,即使是发病率为几万分之一,但是带有致病的基因异常的人的比率是百分子一。疾病的数量有500多个,所以每个人都有5、6个疾病基因。也就是说配偶有相同的异常,就有可能成为患遗传病孩子的父母。另外,即使现在健康,以后也有可能患遗传病。也就是说谁都有可能患遗传病”。

对今后研究的展望

松浦教授说,“研究越深入,未知的东西越多”。最后我请教授谈了对今后研究的展望。

“与染色体有关的遗传病的研究与核辐射影响的研究课题紧密相关。现在在福岛,大家都担心对低强度核辐射对健康的危害。大家都知道每个人对核辐射敏感性是不同的,这大概是与保护染色体的基因的单个碱基变化有关。我们打算采用单个碱基操作技术,在培养细胞中引进“核辐射敏感性候补单个碱基变化”,研究细胞的核辐射敏感性的变化,找出决定每个人对核辐射敏感性的遗传信息。我研究室将团结一致,开展能够定制的核辐射防护的基础研究”。

后序

当我听到教授说,“谁都有可能患遗传病”时,我非常震惊。教授正是知道这一点,所以教授说的“要搞对患者有用的研究!”这句话很有份量。我衷心期待教授的研究不断深入,找出大量原因不明的疑难杂症的病因。(i)


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