Home島田昌之准教授と米国 Baylor College of Medicine の JoAnne S. Richards 教授らとの
卵巣特異的ERK1/2欠損マウスに関する共同研究の成果が、Science（サイエンス）誌
Volume324（2009年5月15日号 / p938-941）に掲載されました。
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＜Science（サイエンス）Volume324（2009年5月15日号）掲載研究の要旨＞
MAPK3/1 (ERK1/2) in Ovarian Granulosa Cells Are Essential for Female Fertility
Heng-Yu Fan, Zhilin Liu, Masayuki Shimada, Esta Sterneck, Peter F. Johnson,
Stephen M. Hedrick, JoAnne S. Richards, Science 324: 938-941, 2009
ERK1/2は、成長因子受容体の下流に存在するシグナル伝達因子で、多くの組織において重要な役割を果たすと
考えられています。しかし、ERK2 遺伝子欠損マウスは胎生致死のため、繁殖能力をはじめとする体内での役割を
解明することは困難でした。本研究では、Cre-LoxPをもちいて、卵巣の顆粒膜細胞でのみCreを発現する遺伝子導入
マウス（Cyp19A1Cre mice）とERK1-/-、 ERK2flox/flox遺伝子改変マウスを交配することにより、成熟した雌卵巣の顆粒
膜細胞でのみそれらの遺伝子を欠損させることに成功しました。その解析の結果、発情期が終了せず、卵子の成熟が
誘起されず、排卵不全を呈する完全不妊であることがわかりました。つまり、ERK1/2は、発情期から排卵期・黄体期へ
と雌個体の発情周期を転換させるキーファクターであることが初めて明らかとなりました。
さらに、排卵刺激は、ERK1/2により転写因子であるC/EBPが活性化され、女性ホルモン（エストロジェン）を代謝分解
させるSult1e1の遺伝子発現が上昇すること、このSult1e1の発現異常は、マウスのみでなく、人の不妊症の原因と
なっていることが示唆されたことから、ERK1-/-、ERK2flox/flox; Cyp19A1Cre miceの解析結果は、不妊の予防や、
高度生殖補助医療へ貢献するものと期待しています。
考えられています。しかし、ERK2 遺伝子欠損マウスは胎生致死のため、繁殖能力をはじめとする体内での役割を
解明することは困難でした。本研究では、Cre-LoxPをもちいて、卵巣の顆粒膜細胞でのみCreを発現する遺伝子導入
マウス（Cyp19A1Cre mice）とERK1-/-、 ERK2flox/flox遺伝子改変マウスを交配することにより、成熟した雌卵巣の顆粒
膜細胞でのみそれらの遺伝子を欠損させることに成功しました。その解析の結果、発情期が終了せず、卵子の成熟が
誘起されず、排卵不全を呈する完全不妊であることがわかりました。つまり、ERK1/2は、発情期から排卵期・黄体期へ
と雌個体の発情周期を転換させるキーファクターであることが初めて明らかとなりました。
さらに、排卵刺激は、ERK1/2により転写因子であるC/EBPが活性化され、女性ホルモン（エストロジェン）を代謝分解
させるSult1e1の遺伝子発現が上昇すること、このSult1e1の発現異常は、マウスのみでなく、人の不妊症の原因と
なっていることが示唆されたことから、ERK1-/-、ERK2flox/flox; Cyp19A1Cre miceの解析結果は、不妊の予防や、
高度生殖補助医療へ貢献するものと期待しています。
私達は、卵巣における成長因子の作用や、発現する遺伝子の網羅的な解析などを米国 Baylor College of Medicine の
JoAnne S. Richards 教授との共同研究で実施してきました。本研究においても、発現する遺伝子の機能解析や発現
制御機構の解析などを分担し、大学院生（M2野間君）・卒論生（H20年度卒論生下中さん、田畑さん）とともに研究を
行ってきました。また、共同研究のきっかけは、2004～2005年度の文部科学省海外先進教育・研究プログラムにより
Baylor College of Medicineに派遣されたことからスタートしています。この場を借りて、御礼申し上げます。
なお、本研究の一部は、文部科学省科学研究費補助金若手研究（A）（18688016）により実施したものです。
※ 詳しくは、http://home.hiroshima-u.ac.jp/seisyoku/framepage%20shimada.html（家畜生殖学研究室 島田グループ
ウェブサイト）をご覧下さい。
