平成２７年７月２９日

国立大学法人広島大学
独立行政法人国立病院呉医療センター

「うつ病改善に重要な神経栄養因子の分泌」に抗うつ薬のグリア細胞への薬理作用が関与
～ 脳内の神経栄養因子を速やかに増加させる作用を併せもった新規の抗うつ薬の開発へ期待 ～

• 従来の抗うつ薬が、神経細胞でのモノアミン再取り込み阻害作用（※１）だけでなく、脳の構成細胞の一つであるグリア細胞から、うつ病改善に重要な神経栄養因子を分泌する機構を解明
• グリア細胞からの神経栄養因子分泌作用の発現に必要な抗うつ薬の濃度が、臨床において治療効果発現に必要な期間（２～３週間）抗うつ薬を服薬した際の脳内濃度に類似し、治療効果が発現するまで数週間要することへの関与を示唆
• 新たな薬理作用がグリア細胞にもあることが判明し、脳内の神経栄養因子を速やかに増加させる作用を併せもった新規の抗うつ薬の開発につながることが期待

うつ病はストレスの多い現代社会において患者数が増加しており、しかも罹患者の自殺率の高さが社会問題にもなっています。うつ病には抗うつ薬が有効です。しかし、抗うつ薬の治療効果が発現するには、抗うつ薬を2～３週間飲み続ける必要があります。ところが、なぜ抗うつ薬を数週間飲み続ける必要があるかの理由は明らかにされていませんでした。
また、神経細胞でのセロトニンなどのモノアミン再取り込み阻害作用も、抗うつ薬の臨床効果に重要であることが以前から言われていましたが、臨床効果が現れるまでには、その阻害作用発現に必要な濃度よりもはるかに高い抗うつ薬の濃度がうつ病患者の脳内に存在していることが知られていました。
今回、広島大学大学院医歯薬保健学研究院の薬効解析科学研究室・仲田 義啓教授らと国立病院機構呉医療センター中国がんセンターの臨床研究部・竹林 実副部長らの共同研究グループは、抗うつ薬を飲み続けた場合に脳内に存在すると推定される比較的高濃度の既存の抗うつ薬が、モノアミン神経への作用だけでなくグリア細胞への作用を介して、神経栄養因子を誘導することを発見しました。
本研究成果は、平成27年7月16日に科学誌「Journal of Neurochemistry」のオンライン版に掲載されました。

著者名
Naoto Kajitani, Kazue Hisaoka-Nakashima, Mami Okada-Tsuchioka Mayu Hosoi, Toshiki Yokoe, Norimitsu Morioka, Yoshihiro Nakata and Minoru Takebayashi
論文題目
Fibroblast growth factor 2 mRNA expression evoked by amitriptyline involves ERK-dependent EGR1 production in rat primary cultured astrocytes.
掲載雑誌
Journal of Neurochemistry,   Impact factor 4.281

神経栄養因子が何故うつ病を改善させるのに重要なのかは、最近、うつ状態の脳内では神経栄養因子が不足している結果、脳神経の活動が低下するので「うつ状態」になる可能性が示唆されています。
研究グループは、抗うつ薬を数週間の服薬した場合に想定される脳内濃度で、比較的高濃度のアミトリプチリンをラットの脳から培養した神経細胞とグリア細胞の星状膠細胞（アストロサイト（※2））に作用させたところ、神経栄養因子の一つの塩基性線維芽細胞増殖因子が培養神経細胞からではなく、アストロサイトから産生されることを確認しました。また、EGR1（※３）蛋白合成のプロセスが必要であることも明らかにしました。
さらに、アミトリプチリン以外に臨床で使用されている抗うつ薬についても、同様の検証を行った結果、塩基性線維芽細胞増殖因子などの神経栄養因子を増加させる作用を確認しています。
低濃度の抗うつ薬では発現しないグリア細胞からの神経栄養因子分泌作用が、臨床における抗うつ薬治療効果が表れる脳内濃度で発現することから、治療効果が発現するまで数週間要することへの関与が示唆されます。

本研究成果から、従来の抗うつ薬の新たな薬理作用がグリア細胞にもあることが判明し、脳内の神経栄養因子を速やかに増加させる作用を併せもった新規の抗うつ薬の開発や抗うつ薬の適量投与などにつながることが期待できます。

（※１）モノアミン再取り込み阻害作用：神経から遊離されたモノアミンは神経伝達物質としてそれぞれの受容体に作用した後、神経やグリア細胞に速やかに取り込まれるが、その取り込みを阻害すること。
（※２）EGR1：early growth response1（初期増殖応答因子１）の略で、細胞刺激の早期に活性化される転写因子のひとつで、細胞の分化、増殖、分裂などに関与する。
（※３）アストロサイト：中枢神経系に存在する細胞で、グリア細胞の一つ。神経細胞の機能調節や構造維持に関与している。