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【研究成果】メチル化によるヒストンタンパク質構造変化の初観測 -DNA損傷修復機構の解明とエピジェネティック創薬の進展に期待-

本研究成果のポイント

  • DNA損傷修復を始め、様々な細胞内の機能に関わるヒストンタンパク質H3の溶液中の構造が、たった一つのアミノ酸残基のメチル化により大きく変化することを発見
  • 放射線などの環境ストレスによって生じるDNA損傷の修復機構の全容解明に寄与
  • ヒストンの修飾制御により薬効を得るエピジェネティック薬の開発進展に大きく貢献すると期待

概要

国立大学法人広島大学放射光科学研究センター(以下、「HiSOR」という)の泉雄大助教、松尾光一准教授、生天目博文教授、谷口雅樹名誉教授と国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構量子ビーム科学研究部門の藤井健太郎上席研究員、横谷明徳上席研究員らの研究チームは、HiSORの放射光円二色性分光装置を用いて、DNA二重鎖切断損傷修復機構に関わる9番目のリジン残基がトリメチル化したヒストンタンパク質H3(以下、単に「トリメチル化H3」という)の溶液中の構造を調査し、その構造がメチル化していない通常のH3とは大きく異なることを発見しました。この構造変化は、DNA損傷修復の過程において不可欠な現象であると予想されます。

泉助教らはこれまでに、放射線で傷ついたDNAを修復している途中の細胞の中では、DNAと共に染色体を構成しているヒストンと呼ばれるタンパク質の構造が変化することを明らかにしましたが、このような構造変化を誘発する要因は未解明でした。泉助教らは、DNA二重鎖切断損傷の修復過程でヒストンが様々な翻訳後修飾を受けることに着目し、DNA修復中の翻訳後修飾がヒストン構造変化の原因ではないかと考えました。そこで今回、トリメチル化H3の溶液中の構造を調べたところ、メチル化していない通常の場合と比べて、らせん状の構造が減少し、直鎖状の構造が増加することがわかりました(下図)。また、トリメチル化の前段階であるモノメチル化、あるいはジメチル化したH3の場合、トリメチル化H3とは逆に、らせん状の構造が増加し、直鎖状の構造が減少することがわかりました。

これまで、メチル化H3がDNA二重鎖切断損傷の修復過程で、修復に関わるタンパク質と結合するなど、重要な役割を果たしていることは知られていましたが、メチル化によりその構造が変化すること、また、付加されるメチル基の数で変化の仕方が異なることを、今回初めて明らかにしました。

今後、リン酸化、アセチル化など他の翻訳後修飾に伴う構造変化の有無や、構造変化したヒストンと他の分子との相互作用などを詳しく調べることで、傷ついたDNAを細胞が自ら修復するメカニズムの全容が解明できるようになると期待されます。このような研究を進めていくことで、将来、ヒストンの修飾を人工的に制御することで抗がん作用などの薬効を得る「エピジェネティック薬」の開発にもつながると期待されます。

本研究の成果は、日本放射線影響学会の英文機関紙「Journal of Radiation Research」誌に、掲載されました。

DNAはコアヒストン(ヒストンタンパク質の複合体)に巻き付いて細胞核の中に収納されています。放射線などによりDNA損傷が生じると、その修復過程でヒストンが翻訳後修飾されます。今回、翻訳後修飾の一種であるトリメチル化により、ヒストンH3のらせん状の構造(赤円柱)が減少し、直鎖状構造(黄色矢印)が増加することが明らかになりました。
 

2017年12月13日、本件について、キャンパス・イノベーションセンター(東京都)において記者説明会を行いました。

説明を行う泉雄大助教

論文情報

  • 掲載雑誌: Journal of Radiation Research
  • 論文題目: Circular dichroism spectroscopic study on structural alterations of histones induced by post-translational modifications in DNA damage responses: Lysine-9 methylation of H3
  • 著者:Yudai Izumi, Koichi Matsuo, Kentaro Fujii, Akinari Yokoya, Masaki Taniguchi, and Hirofumi Namatame
  • DOI: 10.1093/jrr/rrx068
【お問い合わせ先】
広島大学放射光科学研究センター
助教 泉 雄大

TEL: 082-424-6293 
E-mail: izumi-yudai*hiroshima-u.ac.jp(注:*は半角@に置き換えてください)


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