• 従来のゲノム解析に加えて、網羅的遺伝子発現解析を行うことで、未診断患者の診断率の向上に寄与できる可能性を示しました。
• イントロン領域^(※1)の複合ヘテロ接合性変異^(※2)による、常染色体劣性STAT1完全欠損症(AR-STAT1完全欠損症)の、世界初の症例を同定しました。
• ターゲットRNAシークエンス^(※3)を利用することで、患者におけるSTAT1遺伝子の発現低下の検出に成功し、全エクソーム解析^(※4)で同定困難であったイントロン領域の変異を発見しました。

STAT1は、インターフェロン-α/β, -γ (IFN-α/β, -γ)のシグナル伝達を介在し、宿主の感染防御を担う分子です。常染色体劣性STAT1完全欠損症(AR-STAT1完全欠損症)は、遺伝的要因でSTAT1の機能が欠損した極めて稀な疾患です。本症は、現在までに世界で5家系7症例しか報告されておらず、日本国内での報告はありません。生命を脅かす重症感染症のため自然予後は不良ですが、造血幹細胞移植により根治が見込めるため、早期診断が重要となる疾患です。

この度、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)難治性疾患実用化研究事業のサポートを受け、岡田賢(広島大学大学院医系科学研究科小児科学教授)、小林正夫(同名誉教授)、坂田園子(同大学院生)らの研究グループは、東京医科歯科大学、小原收(かずさDNA研究所)及び、St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases(ロックフェラー大学)との共同研究により、イントロン領域の複合ヘテロ接合性変異によるAR-STAT1完全欠損症を、世界に先駆けて同定することに成功しました。さらに本研究を介して、遺伝性疾患の診断におけるターゲットRNAシークエンス^(※3)を用いた遺伝子発現解析の有用性を提唱しました。

本研究成果は、「International Immunology」で公開されました。

(※1) イントロン領域
遺伝子にはエクソンとイントロンがあり、タンパク質を作るための情報をもつ部分がエクソンで、もたない部分がイントロンに相当します。遺伝子が働く際にはイントロンが切り捨てられ、エクソンのみが繋がったmRNAが形成されたのち、タンパク質が作られます。

(※2) 複合ヘテロ接合性変異
ヒトは、父親由来、母親由来の染色体を2本ずつペアで持っています。その2本の染色体に存在する1対の遺伝子に、それぞれ異なる変異が存在する場合、複合ヘテロ接合性変異と言います。

(※3) ターゲットRNAシークエンス
RNAシークエンスは、遺伝子発現状態を網羅的に解析する技術です。本研究では、発現解析の対象を『PIDの発症に関与する426遺伝子群』に絞り込んだターゲットRNAシークエンスを実施しました。

(※4) 全エクソーム解析
疾患を引き起こす多くの変異は、ヒトゲノムの2%に満たないエクソン領域に位置することが知られています。WESは、網羅的にゲノム解析を行う手法の1つで、エクソン領域を中心に解析を行います。

• 掲載誌: International Immunology
• 論文タイトル: Autosomal recessive complete STAT1 deficiency caused by compound heterozygous intronic mutations
• 著者名: Sonoko Sakata, Miyuki Tsumura, Tadashi Matsubayashi, Shuhei Karakawa, Shunsuke Kimura, Moe Tamaura, Tsubasa Okano, Takuya Naruto, Yoko Mizoguchi, Reiko Kagawa, Shiho Nishimura, Kohsuke Imai, Tom Le Voyer, Jean-Laurent Casanova, Jacinta Bustamante, Tomohiro Morio, Osamu Ohara, Masao Kobayashi, Satoshi Okada^＊
  ＊Corresponding Author (責任著者)